Vom Zweiten Weltkrieg blieb die Stadt bis 1945 weitgehend verschont, da es kaum wichtige Industrie- oder Militäranlagen gab. Vom 15. zum 16. Februar 1944 erfolgte ein geplanter Angriff der britischen Luftwaffe. 24 Avro Lancaster Bomber flogen die Stadt an, allerdings warfen nur fünf ihre Bomben über der Stadt ab. Ziel war eine vermutete Daimler-Benz-Fabrik und der heute stillgelegte Rangierbahnhof. Dabei starben 58 Menschen und einige Häuser wurden zerstört. Industrieunternehmen erlitten keine oder nur sehr geringe Beschädigungen.[19]. Da die Stadt kaum Ziel von Bombern war, wurden viele Ausgebombte in die Stadt evakuiert.
In der Wochenendausgabe vom 6./7. Januar 1945 der Frankfurter Oder-Zeitung wurden die Einwohner zu einem „Volksopfer“ in Form von Kleidungsstücken aufgerufen. Ein vom Gauleiter Emil Stürtz am nachfolgenden Montag präzisierter Aufruf verlangte, dass jeder Haushalt 5 kg „Spinnstoffe“ abzugeben hätte. Die Luftangriffe auf Berlin lösten auch in Frankfurt öfter Luftalarm aus, ohne dass die Stadt angegriffen wurde. Mit dem Beginn der Weichsel-Oder-Operation der sowjetischen Streitkräfte setzte eine große Flüchtlingswelle der Deutschen ein, welche auch nach Frankfurt (Oder) zog. Einer der ersten Flüchtlinge, Gauleiter Arthur Greiser, der erst am Mittag des Tages die Evakuierung der Deutschen aus Posen befohlen hatte, kam am Abend des 20. Januar in der Stadt an. Seine Ankunft feierte er mit einem größeren Essen, welches von mitgebrachten Vorräten ausgestattet wurde. Die Zahl der insgesamt durchziehenden Flüchtlinge belief sich auf 264.000 bis 300.000 Menschen. Die Stadt wurde am 26. Januar 1945 zur Festung erklärt. Bereits im „Erkundungsbefehl für die Nibelungen-Stellung“ des Oberkommandos des Heeres (OKH) vom 28. November 1944 wurde geplant, die Stadt für die Rundumverteidigung vorzubereiten und als Deckung für Berlin zu nutzen. Die Dammvorstadt (heute Słubice) sollte dabei als Brückenkopf dienen. Der dementsprechende Ausbau begann Mitte Januar. Am 4. Februar musste die Dammvorstadt geräumt werden, einen Tag später wurden weitere Teile der Stadt geräumt. Am 15. Februar erfolgte wieder ein Luftangriff, diesmal gezielt auf Frankfurt. Um 20:35 Uhr wurde für Frankfurt Vorwarnung gegeben. Die Stadt verfügte über keinerleit Luftabwehranlagen, so dass die Flugzeuge der britischen Royal Airforce ungehindert ihre Bomben abwerfen konnten. Beim Angriff starben 58 Menschen[20]. Ziel des Angriffes der 24 Avro Lancaster Bomber war der Rangierbahnhof. Dafür führten die Flugzeuge 24 Luftminen, mit je 1.815 kg, 84 Sprengbomben, mit je 114 kg und 9,4 Tonnen Brandbomben mit sich. Allerdings wurde ein großer Teil der Bomben auf andere Orte im Raum Frankfurt bzw. Kreis Guben abgeworfen. Auch wurden 13 Scheinanlagen mit 75 Sprengbomben und zahlreichen Brandbomben angegriffen. Bahnanlagen wurde keine beschädigt, auch in Rüstungsbetrieben gab es nur unwesentliche Beschädigungen.
Ab dem 22. Februar waren Fahrten nach Frankfurt verboten. Am selben Tag erschien die erste Ausgabe des Nachrichtenblattes Oderfestung Frankfurt der Propagandakompanie Eichkater.
Durch die Soldaten der Wehrmacht kam es in der evakuierten Stadt zu Plünderungen. Nach einem Bericht von Oberst Biehler vom 9. März wurden vier Soldaten und acht Zivilisten standrechtlich zum Tode verurteilt und das Urteil vollstreckt. Weiterhin wurden zwei Tschechen und ein Pole bei Plünderungen ertappt und sofort erschossen.
Am Morgen des 16. April begann mit dem Trommelfeuer der Roten Armee auf Frankfurt die Großoffensive gegen Berlin. Zwei Tage später wurde die Dammvorstadt gegen 21:00 Uhr geräumt. Am 19. April um 5:29 Uhr morgens wurde die Oderbrücke von der Wehrmacht gesprengt. Russische Fliegerangriffe fanden vom 20. bis 23. April statt. Am Nachmittag des 21. April wurde der Festungsstatus aufgehoben und einen Tag später begann der Rückzug der Festungstruppen. Am 22. und 23. April flog das 3. Bomberfliegerkorps auf Frankfurt und Beeskow 343 Einsätze und warf dabei insgesamt 260 t Bomben ab. Dadurch kam es vor allem im Zentrum Frankfurts zu zahlreichen Bränden. Die ersten sowjetischen Soldaten der 370. Schützendivision der 69. Armee und der 89. Schützendivision der 33. Armee der 1. Weißrussischen Front erreichten am Morgen des 23. Aprils Frankfurt. Oberst Alexejew wurde Stadtkommandant. Durch Bomben und Brandstiftungen, welche in den folgenden Tagen einsetzten, wurde die Innenstadt zu 93 % zerstört. Am Abend des 24. April brannte der Turm der Marienkirche, stürzte aber erst Monate später ein.
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